药研人 | 药研社对话唐晓春：真实世界研究为何热度不减
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2024-01-31
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编者按
真实世界证据是指研究数据来自真实的医疗环境，反映实际诊疗过程和真实条件下的患者健康状况的研究，真实世界研究的数据来源有很多，包括患者在门诊、住院、检查、手术、药房、可穿戴设备、社交媒体等多种渠道产生的海量数据。
而以随机对照临床试验（RCT）为代表的传统临床研究，是在特定环境及特定人群中开展的效力研究，主要考虑对于控制变量（治疗方案、暴露因素等），对于采集数据的质量要求较高，其结果虽然具有较高的内部效度；但是其设计场景有别于临床实践或真实临床应用，导致结果外推到更广泛人群时可靠性有所下降，难以进行真实世界中临床效果分析，应用于目前倡导的个体化医疗时也受到限制。
自2016年12月美国公布《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）以来，利用真实世界证据 将用于支持已上市药品的新适应症批准，以及上市后研究要求，但这一用途需要开展前期评估，例如，在真实世界研究中，用怎样方式方法去分析真实世界研究中产生的数据？带着这些问题，我们有幸请到了国内真实世界研究的先行者和开拓者阿斯利康医学事务总监唐晓春先生，与药研社的读者们进行一次深度对话。
唐晓春，现任阿斯利康投资（中国）有限公司医学总监，负责阿斯利康肿瘤领域所有相关的医学事务工作。毕业于上海第二医科大学临床医学系，曼彻斯特大学商学院MBA，曾先后供职于上海市第六人民医院、辉瑞、上海罗氏制药，分别担任肿瘤内科医生、资深医学顾问、疾病领域负责人等职务，负责过包括Herceptin 胃癌适应症、Avastin肺癌适应症上市以及AZD9291上市所有相关的医学事务工作，在医学策略制定、产品生命周期管理、上市后临床研究、真实世界研究等方面积累了丰富的经验。
药研社问：2018年DIA年会已落下帷幕，会议中一直备受关注的真实世界研究（RealWorld Study，RWS）的热度似乎有增无减。作为并非新研究类型的RWS为何突然在近几年成为人们关注的焦点？ RWS会给医药产业带来什么颠覆性影响？而您很早之前就在真实世界研究就有过具体的探索和执行，不知道能否分享下对当下真实世界研究的感受？
唐晓春先生答：国内来看，真实世界研究还处于起步阶段。随着药品重点监测工作的逐步推进，药企对真实世界研究的逐渐重视和积极开展也为我们执行部门带来了更深层次的思考。
我认为，对于当下的真实世界研究，我们面临着以下四大机遇。
技术驱动
随着技术进步，真实世界研究已进入快速发展时代。以往对于繁杂的、来源广泛的医疗数据，通过人工录入、分析处理，或者要达到快速、高效、准确的分析，是不可想象的；同时也因技术的局限性，给临床真实世界研究发展、应用带来了一定程度的滞后。
而现在，随着人工智能、深度学习和神经算法等一系列技术的飞速发展和应用于实际，一些先行者已经可以通过大数据分析的技术来对海量数据进行一定程度的脱敏、清洗和结构化，这些对推动真实世界研究创造了客观上的积极条件。
基础支持
与美国《21世纪治愈方案》颁布的同一时期，2016年6月国务院办公厅印发《关于促进和规范健康医疗大数据应用发展的指导意见》，将健康医疗大数据应用发展纳入国家大数据战略布局，同时鼓励各类医疗卫生机构推进健康医疗大数据采集、存储，加强应用支撑和运维技术保障，打通数据资源共享通道。
伴随政策落地，最近两年里三个医疗大数据国家队（中国健康医疗大数据股份有限公司、中国健康医疗大数据产业发展集团公司和中国健康医疗大数据科技发展集团公司）由原国家卫计委牵头成立的国家健康医疗大数据安全管理委员会负责组建和监督，将共同按照国家要求，集聚各方优势资源，共同推动国家健康医疗大数据基础设施建设。
这些都为真实世界研究里的医疗大数据方向做好了基础铺垫，等待进一步地政策细化和合规准则出台后，真实世界研究里的医疗健康相关数据获取将获得更好的来源支持。
行业发展
2017年中国加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），中国医药市场成为全球医药市场同步运作不可或缺的重要组成部分；而作为第二大医药消费市场的磁吸效应也让越来越多的创新药渴望早日进入中国市场。
那么当众多疗效相当的新药要在中国上市时，如何对这些药物进行差异化以及选择最有效的患者人群？这时，真实世界研究就有可能成为一种解决方案。比如说，现在肿瘤免疫疗法研究很热，以后上市的PD-1或是PD-L1可能有十几种，而且这些药物到目前为止也没有哪家药企去做头对头对比的研究，那医生和患者又该怎么选择呢？真实世界研究也许能起到一些作用。
理念进步
现在药品在上市之前，有一些企业还是愿意在其药物上市之前去做一些真实世界的安全性研究，当然这些研究是干预的，提供药物的，但是对患者的入组条件非常宽泛，只要满足一定的条件就能够使用这些药物。通过这些方法，就能在更广泛的患者人群当中，去观察药物的疗效、安全性，同时又能及时补充一些特殊人群疗效、安全性数据。
比如，我们在某种药物上市之前就设计了一个真实世界的安全性研究，只要患者满足一些基本的条件，就能入组进来，该研究使1300多例中国患者提前获得了新药治疗，同时也通过更广泛的人群进一步验证了药物的安全性、有效性，也培养了医生对于这种药物的认知及用药经验。
同时，由于我们有那么多例在真实世界研究中的关于该药的患者的良好数据，有效地对以往二三期数据进行了补充。这些数据对于药物上市后如何更好地服务患者提供了一个有力依据。所以个人认为，真实世界研究肯定是个趋势。
而 在具体执行层面上，真实世界研究 也面临着三大挑战。
数据质量
由于数据来自各种渠道，其质量问题是普遍存在的，目前病历标准化有待进一步提高，例如一些大数据公司在处理这些数据时就碰到过很多这方面的问题。就好比，在做一道美味的菜之前，如果原材料有问题，厨艺再高再好也没有用。所以如果需要获得质量较高的真实世界数据，针对数据标准化问题还需要多方面的一起努力，制定出一个良好的规范。
数据来源
时下真实世界数据来源还比较局限。目前国内大部分数据来源于患者的纸质病史资料和医院电子病历数据。其实这些回顾性数据只是真实世界数据中的一部分。而来自于患者团体、社区以及患者使用一些可穿戴设备生成的数据应用在国内还并不常见。当然，这是一个逐步的过程，未来肯定会得到更多发展。
观念模糊
有些观念，认为真实世界证据（Real World Evidence，RWE）的可信度低于RCT证据，而实际在2011年，英国制药工业协会就已明确RWE与随机对照试验产生的证据是互为补充的关系。把握好相关性和可靠性，真实世界研究也能生成高质量的证据。
另外在我们的固有印象里，真实世界研究可能会被简单的理解为观察性、非干预性的研究，更不能采取随机化。而实际上，真实世界研究的基本设计既可以是观察性的，也可以是干预性的，甚至是采用类似RCT设计的随机对照研究。
比如，在不知道一个药物的低剂量和高剂量在真实世界中会有什么区别的情况下，就完全可以随机进行给药，即一组给低剂量，另一组给高剂量，其他的诊疗不进行干预，按照医生的常规临床实践来使用，然后来看这两种剂量产生的结果会有什么不同。
总结来说，真实世界研究是结合多种设计、多种数据的综合方法技术体系，真实世界证据（RWE）与其他证据的本质区别，不在于研究方法和试验设计，而在于获取数据的环境。
总体而言，在我国真实世界研究的探索与真实世界证据的应用仍处于起步阶段，我们与欧美国家还存在一定的差距，但是由于我们有着更加丰富的数据资源，配合大数据、人工智能等技术手段的长足发展，我们有理由相信一个精准治疗的真实世界正向我们敞开胸怀。
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编者按
真实世界证据是指研究数据来自真实的医疗环境，反映实际诊疗过程和真实条件下的患者健康状况的研究，真实世界研究的数据来源有很多，包括患者在门诊、住院、检查、手术、药房、可穿戴设备、社交媒体等多种渠道产生的海量数据。
而以随机对照临床试验（RCT）为代表的传统临床研究，是在特定环境及特定人群中开展的效力研究，主要考虑对于控制变量（治疗方案、暴露因素等），对于采集数据的质量要求较高，其结果虽然具有较高的内部效度；但是其设计场景有别于临床实践或真实临床应用，导致结果外推到更广泛人群时可靠性有所下降，难以进行真实世界中临床效果分析，应用于目前倡导的个体化医疗时也受到限制。
自2016年12月美国公布《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）以来，利用真实世界证据 将用于支持已上市药品的新适应症批准，以及上市后研究要求，但这一用途需要开展前期评估，例如，在真实世界研究中，用怎样方式方法去分析真实世界研究中产生的数据？带着这些问题，我们有幸请到了国内真实世界研究的先行者和开拓者阿斯利康医学事务总监唐晓春先生，与药研社的读者们进行一次深度对话。
唐晓春，现任阿斯利康投资（中国）有限公司医学总监，负责阿斯利康肿瘤领域所有相关的医学事务工作。毕业于上海第二医科大学临床医学系，曼彻斯特大学商学院MBA，曾先后供职于上海市第六人民医院、辉瑞、上海罗氏制药，分别担任肿瘤内科医生、资深医学顾问、疾病领域负责人等职务，负责过包括Herceptin 胃癌适应症、Avastin肺癌适应症上市以及AZD9291上市所有相关的医学事务工作，在医学策略制定、产品生命周期管理、上市后临床研究、真实世界研究等方面积累了丰富的经验。
药研社问：2018年DIA年会已落下帷幕，会议中一直备受关注的真实世界研究（RealWorld Study，RWS）的热度似乎有增无减。作为并非新研究类型的RWS为何突然在近几年成为人们关注的焦点？ RWS会给医药产业带来什么颠覆性影响？而您很早之前就在真实世界研究就有过具体的探索和执行，不知道能否分享下对当下真实世界研究的感受？
唐晓春先生答：国内来看，真实世界研究还处于起步阶段。随着药品重点监测工作的逐步推进，药企对真实世界研究的逐渐重视和积极开展也为我们执行部门带来了更深层次的思考。
我认为，对于当下的真实世界研究，我们面临着以下四大机遇。
技术驱动
随着技术进步，真实世界研究已进入快速发展时代。以往对于繁杂的、来源广泛的医疗数据，通过人工录入、分析处理，或者要达到快速、高效、准确的分析，是不可想象的；同时也因技术的局限性，给临床真实世界研究发展、应用带来了一定程度的滞后。
而现在，随着人工智能、深度学习和神经算法等一系列技术的飞速发展和应用于实际，一些先行者已经可以通过大数据分析的技术来对海量数据进行一定程度的脱敏、清洗和结构化，这些对推动真实世界研究创造了客观上的积极条件。
基础支持
与美国《21世纪治愈方案》颁布的同一时期，2016年6月国务院办公厅印发《关于促进和规范健康医疗大数据应用发展的指导意见》，将健康医疗大数据应用发展纳入国家大数据战略布局，同时鼓励各类医疗卫生机构推进健康医疗大数据采集、存储，加强应用支撑和运维技术保障，打通数据资源共享通道。
伴随政策落地，最近两年里三个医疗大数据国家队（中国健康医疗大数据股份有限公司、中国健康医疗大数据产业发展集团公司和中国健康医疗大数据科技发展集团公司）由原国家卫计委牵头成立的国家健康医疗大数据安全管理委员会负责组建和监督，将共同按照国家要求，集聚各方优势资源，共同推动国家健康医疗大数据基础设施建设。
这些都为真实世界研究里的医疗大数据方向做好了基础铺垫，等待进一步地政策细化和合规准则出台后，真实世界研究里的医疗健康相关数据获取将获得更好的来源支持。
行业发展
2017年中国加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），中国医药市场成为全球医药市场同步运作不可或缺的重要组成部分；而作为第二大医药消费市场的磁吸效应也让越来越多的创新药渴望早日进入中国市场。
那么当众多疗效相当的新药要在中国上市时，如何对这些药物进行差异化以及选择最有效的患者人群？这时，真实世界研究就有可能成为一种解决方案。比如说，现在肿瘤免疫疗法研究很热，以后上市的PD-1或是PD-L1可能有十几种，而且这些药物到目前为止也没有哪家药企去做头对头对比的研究，那医生和患者又该怎么选择呢？真实世界研究也许能起到一些作用。
理念进步
现在药品在上市之前，有一些企业还是愿意在其药物上市之前去做一些真实世界的安全性研究，当然这些研究是干预的，提供药物的，但是对患者的入组条件非常宽泛，只要满足一定的条件就能够使用这些药物。通过这些方法，就能在更广泛的患者人群当中，去观察药物的疗效、安全性，同时又能及时补充一些特殊人群疗效、安全性数据。
比如，我们在某种药物上市之前就设计了一个真实世界的安全性研究，只要患者满足一些基本的条件，就能入组进来，该研究使1300多例中国患者提前获得了新药治疗，同时也通过更广泛的人群进一步验证了药物的安全性、有效性，也培养了医生对于这种药物的认知及用药经验。
同时，由于我们有那么多例在真实世界研究中的关于该药的患者的良好数据，有效地对以往二三期数据进行了补充。这些数据对于药物上市后如何更好地服务患者提供了一个有力依据。所以个人认为，真实世界研究肯定是个趋势。
而 在具体执行层面上，真实世界研究 也面临着三大挑战。
数据质量
由于数据来自各种渠道，其质量问题是普遍存在的，目前病历标准化有待进一步提高，例如一些大数据公司在处理这些数据时就碰到过很多这方面的问题。就好比，在做一道美味的菜之前，如果原材料有问题，厨艺再高再好也没有用。所以如果需要获得质量较高的真实世界数据，针对数据标准化问题还需要多方面的一起努力，制定出一个良好的规范。
数据来源
时下真实世界数据来源还比较局限。目前国内大部分数据来源于患者的纸质病史资料和医院电子病历数据。其实这些回顾性数据只是真实世界数据中的一部分。而来自于患者团体、社区以及患者使用一些可穿戴设备生成的数据应用在国内还并不常见。当然，这是一个逐步的过程，未来肯定会得到更多发展。
观念模糊
有些观念，认为真实世界证据（Real World Evidence，RWE）的可信度低于RCT证据，而实际在2011年，英国制药工业协会就已明确RWE与随机对照试验产生的证据是互为补充的关系。把握好相关性和可靠性，真实世界研究也能生成高质量的证据。
另外在我们的固有印象里，真实世界研究可能会被简单的理解为观察性、非干预性的研究，更不能采取随机化。而实际上，真实世界研究的基本设计既可以是观察性的，也可以是干预性的，甚至是采用类似RCT设计的随机对照研究。
比如，在不知道一个药物的低剂量和高剂量在真实世界中会有什么区别的情况下，就完全可以随机进行给药，即一组给低剂量，另一组给高剂量，其他的诊疗不进行干预，按照医生的常规临床实践来使用，然后来看这两种剂量产生的结果会有什么不同。
总结来说，真实世界研究是结合多种设计、多种数据的综合方法技术体系，真实世界证据（RWE）与其他证据的本质区别，不在于研究方法和试验设计，而在于获取数据的环境。
总体而言，在我国真实世界研究的探索与真实世界证据的应用仍处于起步阶段，我们与欧美国家还存在一定的差距，但是由于我们有着更加丰富的数据资源，配合大数据、人工智能等技术手段的长足发展，我们有理由相信一个精准治疗的真实世界正向我们敞开胸怀。
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